Substituční terapie enzymů

Substituční terapie enzymů se používá k léčbě lysozomálních chorob skladování, u nichž nedostatek enzymů vede k patologické akumulaci degradačních produktů v lysozomech buněk.

Chybějící enzymy způsobené genetickými defekty jsou kompenzovány pravidelnými intravenózními infuzemi. Protože infúzované syntetické enzymy nemohou kvůli své molekulové velikosti procházet hematoencefalickou bariérou, léčba funguje pouze u onemocnění lysozomálního skladování, která nemají vliv na centrální nervový systém.

Co je to enzymová substituční terapie?

Lysozomy jsou speciální buněčné organely, ve kterých se cizorodé a endogenní látky štěpí a částečně recyklují. Pro degradaci a transport látek jsou potřebné specifické hydrolyzující enzymy. Jsou to proteázy, nukleázy, lipázy a transportní látky.

Řada známých genetických defektů může vést k selhání určitých enzymů, takže některé degradační produkty se akumulují v lysosomech v patologických množstvích a akumulují se, dokud nekontrolovaným způsobem nedosáhnou extracelulární matrice, tj. Mezibuněčné prostory. Všechny genetické defekty, které vedou k selhání alespoň jedné nezbytné hydrolázy, jsou shrnuty pod termínem lyzozomální choroba skladování. Enzymatická substituční terapie (ERT, enzymová substituční terapie) se používá k nahrazení chybějících endogenních enzymů synteticky vyrobenými enzymy.

Protože hydrolázy jsou tvořeny relativně velkými molekulami, nemohou být absorbovány ze střeva, aniž by byly nejprve rozloženy a inaktivovány, takže je lze podávat pouze intravenózní infuzí. Velikost molekul enzymu však také brání překročení hematoencefalické bariéry, takže terapie může být účinná pouze u onemocnění lysozomálního skladování, která neovlivňují centrální nervový systém (CNS).

Funkce, účinek a cíle

Je známo více než 50 různých lysozomálních metabolických poruch, z nichž každá může být stopována zpět k monogenetickému defektu. Nemoci lysozomálního skladování lze rozdělit do sedmi různých tříd v závislosti na nadměrně uložených látkách v důsledku existující vady enzymu.

Mukopolysacharidózy a oligosacharidózy jsou primárně vhodné pro ERT. Cílem ERT je vždy kompenzovat specifický nedostatek enzymů pomocí uměle dodaných enzymů, aby se onemocnění zastavilo nebo alespoň mírně rozběhlo. Podrobně jsou dostupné náhradní enzymy u následujících lysozomálních chorob skladování:

• Gaucherova nemoc
• Pompeho choroba
• Fabryho choroba
• Hurler-Pfaundlerův syndrom (mukopolysacharidóza I)
• Hunterova choroba (mukopolysacharidóza II)

• Maroteaux-Lamyho syndrom (mukopolysacharidóza VI) • Niemann-Pick B

Gaucherova choroba je nejčastějším lysozomálním onemocněním. Vyskytuje se ve třech různých variantách, z nichž dvě ovlivňují také nervový systém. V neneuropatické formě je zvláště postižena slezina, která se výrazně zvětšuje a vede k sekundárnímu poškození, jako je anémie a poškození kostní dřeně. Typickými příznaky jsou bolest kostí a kloubů a poruchy oběhu. Akutní neuropatická varianta onemocnění vykazuje závažný průběh a nabízí malou šanci na přežití po prvních dvou letech života.

Onemocnění při skladování Pompeho choroba je způsobena nedostatkem enzymu alfa-1,4-glukosidázy, který se podílí na velkém počtu metabolických procesů. Pompeho choroba vede k enormnímu zvětšení srdce (kardiomegálie) a srdečnímu selhání. Existují rané, seriózní kurzy, které se objevují v prvních měsících života, a mírnější formy, které se objevují až v pozdějších letech života.

Fabryho choroba je způsobena genetickou vadou spojenou s X, takže nemoci skladování mohou ovlivnit pouze chlapci a muži. Toto onemocnění obvykle vede k příznakům v pokročilém dětství, včetně záchvatů bolesti, keratomů kůže, problémů s ledvinami a poškození srdečních svalů. Nedostatek enzymu alfa-galaktosidázy A vede k akumulaci ceramid trihexosidu, což je příčinou vyvolání příznaků, které mohou také ovlivnit autonomní nervový systém.

Není neobvyklé, že poškození způsobí srdeční infarkt, infarkt ledvin nebo dokonce mozkovou mrtvici. Hurler-Pfaundlerův syndrom je známý také jako mukopolysacharidóza typu I a je způsoben narušením metabolismu glykosaminoglykanů. Toto onemocnění je spojeno s celou řadou příznaků, včetně těžkého mentálního poškození a závažných skeletálních změn. Průběh nemoci je závažný, takže průměrná délka života je 11 až 14 let. Hunterova choroba odpovídá mukopolysacharidóze typu 2 a je - jako Hurlerova choroba - způsobena vadou spojenou s X. Toto onemocnění je charakterizováno průběhy různé závažnosti, od výskytu v raném dětství až po mírné průběhy, které se objevují pouze u dospělých mužů.

V důsledku nejčastějších srdečních příznaků, jako jsou poruchy srdeční chlopně a problémy se srdečními svaly, se délka života pohybuje od normálních po mírně omezená. Maroteaux-Lamy syndrom (MPS VI) je jednou z mukopolysacharidóz, které se dědí autozomálně recesivně, protože vadný genový defekt není na chromozomu X. Toto onemocnění je velmi vzácné, s jedním případem na 455 000 narozených. Jsou známy mírné a těžké formy.

Symptomy jsou zvětšená játra a slezina, syndrom karpálního tunelu a změny srdečních chlopní. Niemann-Pick B je sfingomyelinová lipidóza, která je jedním z lysozomálních chorob skladování a je způsobena genetickým defektem na chromozomu 11. Zatímco typ B nemoci postihuje hlavně játra a slezinu, typ A má také značné neuronální problémy.

Zde najdete své léky

Rizika, vedlejší účinky a nebezpečí

Protože mnoho lysozomálních chorob skladování, které lze léčit substituční léčbou enzymem, má závažný průběh s odpovídajícím zvýšením úmrtnosti, největší riziko v ERT je, že vybraný náhradní enzym nefunguje nebo působí jen slabě.

Další riziko spočívá méně v samotné terapii, než ve skutečnosti, že základní onemocnění je rozpoznáno příliš pozdě, takže ERT se může v průběhu léčby zastavit, ale poškození, které již bylo způsobeno, nemůže ustoupit. Asi každý druhý léčený pacient dočasně reaguje na infuze s příznaky, jako je horečka a zimnice. Důvody pro to ještě nejsou zcela pochopeny. Někteří pacienti reagují vytvářením protilátek a byly známy případy, kdy pacienti reagovali s vyrážkami a bronchospasmem.