Cyklooxygenázy

V Cyklooxygenázy jsou to enzymy, které se podílejí na tvorbě prostaglandinů. Ty zase způsobují zánět.

Co jsou cyklooxygenázy?

Cyklooxygenázy (KORMIDELNÍK) jsou enzymy. Podílejí se na metabolismu arachidonu. Tam katalyzují produkci tromboxanů a prostaglandinů. Enzymy COX hrají klíčovou roli v regulaci zánětu.

Cyklooxygenáza je známa člověku od 30. let 20. století. První přečištěná produkce cyklooxidáz se uskutečnila v 70. letech 20. století z tkáňových homogenátů ovcí a skotu. Od roku 1972 se začalo spekulovat, zda existuje více než jedna cyklooxygenáza. V 90. letech bylo možné sekvencovat proteinové struktury cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázy-2. Tyto dva isoenzymy se od sebe liší svým lokusem genu. Kromě toho byly vyjasněny jejich struktury, které by mohly být použity k výrobě léčiv, které ovlivňují enzymy.

Funkce, efekt a úkoly

Cykloxygenázy jsou rozděleny do dvou poddruhů. Jedná se o cyklooxygenázu-1 (COX-1) a cyklooxygenázu-2 (COX-2). Jedná se o dvě různé formy enzymu. Jejich aminokyselina je 68 procent identická. Existují také důkazy, že existuje další cyklooxygenáza, známá jako cyklooxygenáza-3.

COX-1 a COX-2 hrají v terapeutické medicíně důležitou roli. Cyklooxygenáza-1 je enzym, který je konstitutivně exprimován. Rovněž syntetizuje prostaglandiny ve větší míře ve zdravém těle. Větší množství COX-1 se nachází především v ledvinách a žaludeční stěně. K expresi COX-2 dochází zejména v tkáních, které jsou zanícené nebo poškozené. Zde se produkují prostaglandiny. Ty buď udržují zánět, nebo ho dokonce zesilují.

Funkcí cyklooxygenáz je katalyzovat přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin H2. To platí také pro kyselinu eikosapentaenovou (EPA) a dihomogammalinolenovou (DGLA). Proces probíhá ve dvou krocích, které probíhají v reakčních centrech enzymu. Krok 1 se provádí v katalytickém centru. Sestává z kruhového uzavření mezi atomy uhlíku C8 a C12. Kromě toho jsou na C9 a C11 vloženy dva atomy kyslíku. Tito pak vstoupí do kovalentní vazby mezi sebou, v důsledku čehož se v prostaglandinu G2 vytvoří peroxidový můstek. Prostglandin-G2, který vznikl, se může šířit ven z kanálu.

Druhý krok se provádí katalýzou reakčního centra peroxidázovou aktivitou. Prostaglandin H2 je vytvořen z prostaglandinu G2. To zajišťuje syntézu dalších prostaglandinů.

Vzdělávání, výskyt, vlastnosti a optimální hodnoty

Cyklooxygenázy jsou umístěny ve vnitřní části endoplazmatického retikula, ve vnitřku jaderného obalu a v Golgiho aparátu. Přitom ulpívají na vnitřních stranách membrán buněčného prostoru. Jsou také přítomny v buňkách zvířat. Naopak se nevyskytují u hmyzu, rostlin nebo jednobuněčných organismů. Obsahují však příbuzné enzymy, jako jsou patogenem indukovatelné oxygenázy.

COX-1 se nachází v endoteliálních buňkách normálních krevních cév, zatímco COX-2 se nachází v endoteliálních buňkách proliferujících krevních cév zanícených tkání. Kromě toho je COX-2 často přítomen v nádorových buňkách, kde proliferuje. Lékaři mají podezření, že tento enzym přispívá k růstu nádoru. Také v mozku je COX-2 produkován ve zvýšené míře jako součást zánětu. Enzym se nachází v endoteliálních buňkách hypotalamických cév. Vzniká horečka indukující PGE2. Příležitostně vzniká COX-2 také v nervových buňkách a gliových buňkách.

V ledvinách je cyklooxygenáza-2 primárně obsažena v makuly densa. To vede ke zvýšené produkci prostacyklinu, který zahajuje tvorbu enzymu renínu. COX-2 je vždy přítomen v míše. Tam se používá ke zpracování bolestových podnětů.

Nemoci a poruchy

Cykloxygenázy hrají důležitou roli v nemocech, což platí zejména pro cyklooxygenázu-2. V průběhu zánětlivých procesů se COX-2 přepisuje intenzivněji.

K léčbě symptomů, které s ním souvisejí, jako je bolest a horečka, se podávají tzv. Inhibitory COX-2. Jedná se o protizánětlivá léčiva, která patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID). Na rozdíl od klasických antipyretik, která mají účinek jak na COX-1, tak na COX-2, se inhibitory COX-2 soustředí na blokádu cyklooxygenázy-2.

COX-2 se často vyskytuje u maligních nádorů rakoviny. Prostaglandiny, jako je PGE2, které se objevují v nádorové tkáni, přímo ovlivňují nádorové buňky a nádorovou stromatu. Z tohoto důvodu výzkum rakoviny vkládá naděje na pozitivní účinek inhibitorů COX-2, což platí zejména pro rakoviny gastrointestinálního traktu. Tato léčiva útočí na neměnnou stroma i na vysoce variabilní buňky nádoru. To snižuje pravděpodobnost vzniku odporu.

Dosud nebylo možné objasnit, které funkce hraje cyklooxygenáza-2 v mozkových buňkách. Proto zůstala nezodpovězena otázka, zda dlouhodobé používání inhibitorů COX-2 má fyziologický účinek na mozek. Četné podněty však způsobují, že se COX-2 vyvíjí v nervových buňkách, astrocytech a mikrogliích. Patří k nim epileptické záchvaty, zánět, hypoxie a toxiny, které mají excitační účinek. Účinky tohoto procesu jsou však stále nejasné. Lékaři mají také podezření na vliv cyklooxygenáz na vývoj Alzheimerovy choroby.

Hlavními použitými inhibitory cyklooxygenázy jsou protizánětlivá léčiva, analgetika, protizánětlivá léčiva a antipyretika. Tyto zahrnují A. Kyselina acetylsalicylová a ibuprofen.